Estudi del procés de neurodegeneració

Abstract

Les anomenades malalties neurodegeneratives tenen una simptomatologia i unes manifestacions clíniques molt diferents entre elles. No obstant, totes elles convergeixen en el mateix procés final, la neurodegeneració, que es manifestarà en diferents localitzacions o tipus cel·lulars del sistema nerviós. Nosaltres, plantegem la hipòtesi de que els processos moleculars i cel·lulars subjacents a la neurodegeneració són comuns per totes elles. Després de dur a terme un procés de selecció, es decideix treballar amb la malaltia de Parkinson, la d’Alzheimer, l’Esclerosi lateral amiotròfica i l’esclerosi múltiple. Hem pogut determinar que hi ha set processos moleculars o cel·lulars que estan associats al procés de neurodegeneració i que són comuns a totes elles. Havent-les estudiat per separat s’observa que el procés de neurodegeneració consisteix en una fallada en cadena de diferents sistemes moleculars i cel·lulars que tenen com a punt d’origen l’estrès oxidatiu. A aquest estrès s’hi pot arribar de diferents maneres. Una d’elles és l’exposició excessiva a certs metalls, que provoca la pèrdua dels sistemes antioxidants cel·lulars. Degut a això, els mitocondris reben un impacte oxidatiu massa gran i comencen a fallar. El fet que aquest orgànul actuï com a tampó del calci intracel·lular en provoca la seva desregulació, alterant d’aquesta manera el senyal nerviós. En resposta a l’estrès oxidatiu i tèrmic que genera la disfunció mitocondrial, s’activen les Proteïnes de Xoc Tèrmic (HSP) que actuant de citocines i presentadores d’antígens, inicien la resposta immunològica contra les cèl·lules danyades. Paral·lelament, s’observa un increment de la permeabilitat de la barrera hematoencefàlica degut a la pèrdua de les adhesions cel·lulars estretes per l’alta presència d’espècies reactives. Com a conseqüència de l’afebliment o el trencament de la barrera hematoencefàlica, es pot produir una entrada al SNC de diferents substàncies neurotòxiques i de cèl·lules del sistema immunitàri que, en condicions normals tenen l’accés restringit. Juntament amb aquestes cèl·lules immunològiques, també s’activen les cèl·lules del sistema immunitari innat residents al cervell, la micròglia, i totes elles secreten citocines proinflamatòries que contribueixen al procés de neurodegeneració. Nosaltres presentem els mecanismes pels quals aquesta inflamació, lluny d’atenuar-se, es cronifica per l’acció de certs bucles de retroalimentació positiva. Les diferents peculiaritats de cada malaltia contribueixen en aquest procés de diferents maneres, com és el cas dels pèptids β-amilides en la malaltia d’Alzheimer, l’α-sinucleina en el Parkinson, la superòxid dismutasa (SOD) en l’esclerosi lateral amiotròfica, o l’infiltració de leucòcits al cervell degut a la resposta autoimmune de l’esclerosi múltiple.Deixant de banda aquestes diferències, si el procés és comú entre totes elles, l’estudi a fons d’aquest procés hauria de poder permetre identificar dianes tarapèutiques que siguin comunes per les quatre malalties.

Neurodegenerative diseases have different clinical manifestations. However, all of them converge to neurodegeneration, wich manifests itself in different locations or cell types of the CNS. We hypothesize that there must be a series of common molecular or cellular processes underlying neurodegeneration. We first undertook a selection process, to decide to work with Parkinson’s disease, Alzheimer’s disease, Amyotrophic Lateral Sclerosis and Multiple Sclerosis. After a careful analysis of the seven pathomolecular processes we reached the conclusion that the neurodegenerative process consists in a chain failure of different molecular and cellular systems that have at the origin oxidative stress. The ways leading to oxidative stress are diverse; one of them is exposure to some metals. This results in the loss of the cellular antioxidant systems. Because of this, the mitochondrion receives a too big oxidant impact and start to fail. The fact that this organelle acts as an intracellular calcium buffer causes its deregulation, altering the nervous signal. In replay to oxidative and thermal stress generated by the mitochondrial dysfunction, Heat Shock Proteins (HSP) are activated, they act like cytokines and antigen presenter and initiate the immunological response to damaged cells. In parallel, a permeability increase of the blood-brain barrier is observed, caused by the loss of the tight cellular adhesions by the high presence of reactive species. The decay of the bloodbrain barrier allows the passage of different neurotoxical substances and leucocytes that, in normal circumstances have a restricted access to the CNS. Together with these immunological cells, the brain resident innate immunity system cells, known as microglia, are also activated. All of them release proinflamatory cytokines that will contribute to the neurodegenerative process. Here, we present the mechanisms by which inflammation, far from being attenuated, gets cronified by the effect of several positive feedback loops. The different peculiarities of each disease contribute to this process in different ways, as it is the case with β-amyloid peptides in Alzheimer’s disease, α-sinuclein in the Parkinson’s disease, superoxide dismutase (SOD) in Amyotrophic Lateral Sclerosis, or leukocyte infiltration in the brain in the autoimmune response in the Multiple Sclerosis.Leaving aside these differences, if the process is common with all them, the in-depth study of this process should allow identifying some therapeutically targets commons for all four diseases.